疾病流行与控制

人禽流感防治进展及救治经验

2008年12月下旬以来，我国已先后报告8例人感染高致病性禽流感H5N1病例。截至目前，8例病例中，有3例已经成功救治。据世界卫生组织统计，2003年至2009年2月9日，全球共报告实验室确诊人禽流感病例406例，死亡254例，病死率为62.5%，分布在15个国家。其中，我国的病例数为38例，死亡25例，病死率为65.79%。

感染人的禽流感病毒亚型为H5N1、H9N2、H7N7等。重症患者一般为H5N1亚型感染。遏制人禽流感除了强化监控、做到早发现早应对之外，正确地使用抗病毒药物和疫苗也可以起到很好的作用。本刊检索了相关文献，对目前国内外人禽流感防治中使用的药物、疫苗、救治经验以及它们的研究进展进行如下综述。

1．药物治疗

1.1传统药物

经美国食品药品管理局（FDA）批准用于预防禽流感的药物有３种，分别是金刚烷胺（Amantadine）、金刚乙胺（Rimantadine）和奥司他韦（Osehamivir，商品名达菲）。其中最常用的抗禽流感病毒的药物是由瑞士罗氏公司生产的达菲，它是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。WHO批准其为抗禽流感的首选药物。但达菲”可能引起精神错乱。自达菲”1999年获准生产到2005年9月，在全球范围内总共记录了126起与精神错乱等不良反应相关的病例。而且，据WHO的消息，禽流感病毒已经开始变异并对达菲出现抗药性。2007年年初，WHO表示，埃及2006年底两名感染禽流感死亡的患者的化验结果显示，其体内病毒出现变种，并对达菲出现抗药性。

1.2新药进展

鉴于抗药性的出现，2007年1月，WHO禽流感及抗病毒药物专家Hyden博士表示，虽然达菲是治疗禽流感的特效药，但科学家也应该重新思考治疗禽流感的方案，包括使用两种混合药物，增强疗效等。据美国和俄罗斯的研究者报道，金刚烷胺+奥司他韦联合治疗H5N1流感病毒感染比单药治疗更有效。香港大学医学院微生物系主任袁国勇领导的专家组，在美国《国家科学院院刊》（PNAS）上发表研究报告：透过混合三种药物的鸡尾酒疗法，成功令感染H5N1禽流感的白老鼠存活率增加三倍，达到53%。这三种药物分别是抗流感药（扎那米伟）+非类固醇消炎药（西乐葆、美色拉秦）?；旌险馊忠┪锟梢砸种魄萘鞲胁《?，同时减轻免疫系统的过度反应。因为非类固醇消炎药可抑制细胞激素风暴，但不会抑制有益的保护反应。研究将进行临床实验，若在人体上有效，理论上可把死亡率由现时80%减至20%。

我国吉林大学徐坤等人在《新型杂多化合物抗禽流感病毒的实验研究》中指出：体内、外实验结果均表明，PTW(即新型杂多化合物：polyoxometalat，(C10Hl8N)5BWl2 040·5H2O)对H5N1禽流感病毒有明显的抑制作用，其作用效果高于阳性对照金刚烷胺，毒性低于金刚烷胺。山西农业大学动物科技学院和山西省晋中市第二人民医院采用鸡胚培养法探讨了黄酮类化合物对禽流感H5N1亚型病毒的抑制作用,研究发现黄酮类化合物对禽流感病毒的预防及治疗均有显著效果。吉林大学公共卫生学院卫生毒理学教研室与解放军军事医学科学院军事兽医研究所研究指出金刚烷胺修饰物(NAM)体外毒性和抗病毒活性均优于阳性对照金刚烷胺;体内抗病毒活性较好,可显著降低禽流感病毒感染小鼠的死亡率、提高平均生存日数和延长生命率。丽珠集团四川光大制药有限公司研发、生产和应用近40年的(川方)抗病毒颗粒,经过反复实验证明,其对H5N1型高致病性禽流感病毒的体内繁殖及向呼吸道以外的扩散有明显的抑制作用，对人禽流感病毒感染具有一定的治疗及预防作用。2007年12月，香港科技大学中药研发中心利用新的提取技术，从夏桑菊中成功抽取一种脂溶性有效成分，可防止H5N1型禽流感病毒人侵人体细胞，对禽流感及流感的预防和治疗有显著成效。另外，2007年1月，泰国医药官员表示，泰国自行研发的抗禽流感药物A—FLU”已通过临床试验阶段。一旦获得生产使用许可，这种新药的日产量可以达到40万片。

2．疫苗预防

日前，卫生部新闻发言人毛群安表示，我国自行研制的大流行流感病毒灭活疫苗（通称人用禽流感疫苗”）已完成临床试验，并获得生产批件。我国已具备了人用禽流感疫苗的生产储备条件。大流行流感病毒灭活疫苗由北京科兴生物制品有限公司和中国疾病预防控制中心共同研制，商品名为盼尔来福（Panflu），应用于18岁到60岁的成年人。该疫苗由国家食品药品监督管理局通过特别审批程序批准，于2008年4月获得药品注册批件。

目前世界上研制出的禽流感疫苗有全病毒灭活疫苗、重组活载体疫苗、亚单位疫苗和核酸疫苗等。

2.1全病毒灭活疫苗（inactivated influenza virus vaccines）

全病毒灭活苗一般是用甲醛灭活禽流感病毒鸡胚增殖的尿囊液，辅以佐剂制成的油乳剂疫苗。目前，我国H5,H7亚型禽流感灭活疫苗已经研制成功，并取得了良好的免疫?；ばЧ?。同时，对混合乳化法制备的联苗也有了研究。灭活全病毒疫苗的优点是制备工艺简单，免疫效果较好。缺点是不同亚型间不能产生交叉?；?；不能诱导有效的黏膜免疫和细胞免疫应答，因而无法抑制呼吸道中流感病毒的复制；接种动物血清学检查呈阳性，故不能与自然感染区分，影响疫病的监测。这些都在一定程度上限制了灭活疫苗的应用。

2.2基因工程亚单位疫苗（subunit vaccines）

亚单位疫苗是提取禽流感病毒具有免疫原性的蛋白，加入佐剂而制成。这种疫苗具有很好的安全性，能刺激机体产生足够的免疫力。常规制备亚单位疫苗的过程复杂、成本高，而基因工程技术可以获得大量的抗原蛋白，用这种方法生产的抗原蛋白不仅产量高，而且成本低。

基因工程亚单位疫苗产生的抗体不针对病毒内部蛋白，因此不会干扰血清学调查，不存在毒力返强、散毒等问题，是安全性很好的疫苗。

2.3重组活载体疫苗（recombine live influenza virus vaccines）

利用遗传工程技术来分离血凝素基因（H5、H7、H9）,并把它们插入另外的载体病毒，如痘病毒、痘苗病毒、杆状病毒和反转录病毒、构建表达HA的重组病毒，此病毒可在体内复制，表达HA蛋白，从而诱导机体产生针对禽流感的免疫保护力。

与常规疫苗相比，活载体疫苗克服了常规活疫苗毒力返强的缺点，在免疫效力上也很有优势。就以禽痘病毒为活载体的重组禽流感疫苗而言，该疫苗不但可以?；で慷镜墓セ?，而且具有同灭活苗相比疫苗用量少、无须添加佐剂、成本低、免疫?；こ中奔涑?，特别是不影响禽流感检测等优点，使得该类疫苗的研究越来越成为国内外学者关注的热点。

2.4核酸疫苗（DNA疫苗，DNA vaccines）

核酸疫苗，又称为DNA疫苗，是将可在真核细胞内表达病毒抗原基因的质粒DNA直接导入机体细胞，使抗原经内源性表达并递呈给免疫系统，从而诱发机体产生特异性的免疫应答。与其他疫苗相比，DNA疫苗免疫效果好，能长时间表达抗原，很微量的抗原即可刺激机体产生强而持久的免疫应答；不存在散毒及毒力回升的危险；易于构建，易冻干，成本低；具高温稳定性，便于贮藏和运输，使用也较为方便；可在质粒载体上根据要求设计或排除特定物质的干扰而构建复合疫苗。虽然核酸疫苗具有很多优点，但也存在着安全性问题：一是转入体内的外源DNA有可能整合到宿主染色体基因组，使宿主细胞转化为癌细胞；二是少量抗原长期表达很可能引起针对该抗原的免疫耐受，在遭遇病原体后反而会引起严重感染。因此，在核酸疫苗被应用之前，应对其安全性进行系统的验证。

3．救治经验

3.1国内首例存活成年男性H5N1人禽流感治疗

深圳市于2006年6月lO日收治1例H5NI高致病性禽流感感染患者，经51天治疗痊愈，这是国内首例救治成功的成年男性H5N1人禽流感病例。

分析：深圳市收治的此例是国内目前机械通气时间最长的患者(25天)，同时住院期间肺部并发多重耐药的铜绿假单胞菌感染，极大增加了治疗难度，总结该患者成功救治的经验如下:

（1）早期病毒检测。及时进行了禽流感病毒检测，防止病情延误。

（2）适时气管插管，根据病情调整呼吸机模式。应用压力控制通气(PC或PCV)模式可有效防止气压伤等并发症。同时在患者气道分泌物反复培养到多耐药的铜绿假单胞菌后，及时改用Healthcare RT200型呼吸机管道，该管道带有自动温控和加水的湿化系统，以及具有加热导丝的通气管道，避免管道集水，防止铜绿假单胞菌定植。

（3）多种镇静剂和镇痛剂联合应用，可以达到增强效果，减少各自用量，从而减轻不良反应。

（4）灵活应用多黏菌素治疗多重耐药的铜绿假单胞菌感染。

（5）输注禽流感恢复期血浆等治疗，改善免疫系统毁损。补充禽流感恢复期新鲜血浆，不仅提供了凝血因子和血浆蛋白，更重要的是提供了针对特异病毒的免疫因子。

（6）对症治疗多脏器功能不全。重症人禽流感不仅主要累及肺脏，出现重症肺炎甚或ARDS，同时还合并多器官功能损伤，临床上在甄别类似疾病的过程中需加以重视。

3.2小儿禽流感的治疗

分析：在小儿救治中,要考虑到患者是儿童,突如其来的疾病会远远超过患儿的心理承受能力。医护人员应尽量营造出亲切愉快的氛围，帮助患儿克服恐惧心理。

对于处于生长发育期的患儿，在做床旁摄片时，要对其特定部位如甲状腺等采取个人防护。

3.3中西医结合治疗重症H5N1人禽流感

分析：李春生总结人高致病性禽流感的病机演变规律为疫邪上受，首先犯肺，下及胃肠，逆传心包，伤津动风。结合本例患者的症候特征， 认为人禽流感的病机包括邪袭肺卫、肺气郁闭、湿痰瘀阻、气阴两伤4个方面，其传变规律遵循卫气营血演变。

（1）改善症状。 在病情极期及时介入中医药，可有效顿挫病势，改善病情。

（2）减轻西药不良反应 。患者在使用多黏菌素B控制肺部感染时出现明显的不良反应，如恶心、呕吐、纳差、皮疹等，加入理气和胃中药方剂后，迅速缓解不良反应，从而为足量、足疗程的使用抗生素打下了基础。另外，中药可以弥补激素的不足，既可以减轻激素使用剂量，预防其不良反应，更能有效地防止撤减激素后病情反复。

（3）改善免疫功能。以西医支持治疗为基础，于病程第24天加用冬虫夏草增强免疫力，至病程后期患者T淋巴细胞亚群中CD₄⁺细胞比例逐渐提高，CD₃⁺细胞比例也于发病第27天恢复正常，从而为防治继发细菌、真菌感染提供了保证。同时药理实验为证明黄芪、太子参、麦冬、甘草等中药能促进网状内皮系统吞噬能力，增强自然杀伤细胞的活性，提高免疫力。

（4）控制肺纤维化。作者认为肺纤维化中医病机主要为淤血阻络，在方剂中使用了丹参、水蛭、桃仁等多味活血化淤中药，并根据异病同治”的思想使用具有良好抗肝纤维化作用的中成药大黄麝虫丸，取得了满意的疗效?；颊叱鲈呵案床樾仄鱿允咀笾邢路我吧傩硐宋≡睢?span lang="EN-US">

（5）恢复期调理作用。在疾病后期患者体质虚弱明显，口唇干裂等，辩证属余热遗留于肺，肺热叶焦，气阴两伤，给予生脉散加减鼓舞正气，祛散余邪，从而协助体质康复，减少并发症、后遗症。

（江力波）

简 讯

一部反映上海社区卫生改革专题片日前拍摄完成

由上海市医学科学技术情报研究所（上海市卫生发展研究中心）承拍的《百姓健康守护人—上海社区卫生服务十二年发展巡礼》电视专题片在2009上海市卫生工作会议”上隆重推出，获得与会领导、专家的好评。现在上海市各条公交路线移动电视上滚动播出。

这部电视专题片主要描述了上海社区卫生服务十二年来的改革和发展历程，用镜头报道基层卫生工作者的辛劳工作和广大患者在改革中感受到的党和政府的关怀。

在市委、市政府的高度重视和全社会的大力支持下，上海率先在全国建立起较为完善的社区卫生服务体系，为1900万上海市民构筑起了公共卫生和基本医疗服务的双重网底”。上海市、区（县）各级政府投入数十亿资金，完成全市232个社区卫生服务中心、686个社区卫生服务站和绝大部分村卫生室的标准化建设与改造，并通过推进社区卫生服务综合改革、加强社区卫生人才培养、组建全科医师团队等一系列举措，全面落实社区卫生服务中心向六位一体的新型健康服务机构的转变。

（本刊讯）